环丙甲醛
[CAS 1489-69-6]

基本信息

• 产品分类: 化学试剂 >> 有机试剂 >> 脂肪醛（含缩醛、半缩醛）
• 产品名称: 环丙甲醛
• 英文名: Cyclopropanecarboxaldehyde
• 分子式: C₄H₆O
• 分子量: 70.09
• CAS 登录号: 1489-69-6
• EC 号码: 620-777-5
• 分子行输入简码SMILES: C1CC1C=O

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*, 0.938 g/mL (实验值)
• 沸点: 99.5 °C 760 mmHg (计算值)^*, 98 - 101 °C (实验值)
• 闪点: 7.2 °C (计算值)^*, 77 °C (实验值)
• 折射率: 1.599 (计算值)^*, 1.43 (实验值)

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS02;GHS05 危险GHS02
• 危害标签: H225-H314
• 防护标签: P210-P233-P240-P241-P242-P243-P260-P264-P280-P301+P330+P331-P302+P361+P354-P303+P361+P353-P304+P340-P305+P354+P338-P316-P321-P363-P370+P378-P403+P235-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
易燃液体	Flam. Liq.	2	H225
皮肤腐蚀	Skin Corr.	1B	H314
严重眼损伤	Eye Dam.	1	H318
皮肤腐蚀	Skin Corr.	1	H314
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
急性毒性	Acute Tox.	3	H331

• 危险品运输编号: UN 2924

chemBlink 化学品故事

Cyclopropanecarboxaldehyde（环丙烷甲醛，CAS 1489-69-6）是一种广泛用作有机合成和药物化学 building block 的小分子环状醛，也称为 cyclopropanecarbaldehyde 或 cyclopropylcarboxaldehyde，分子式为 C₄H₆O，分子量为 70.09。这个分子非常小，却把两个很有特色的结构组合在一起：一个只有三个碳原子的 cyclopropane 环，以及一个反应性很丰富的 aldehyde 基团。

Cyclopropane 是碳原子能够形成的最小环状结构。三个碳原子被迫排列成一个三角形，其键角与普通四面体碳原子偏好的几何结构相差很大，因此产生明显的环张力。Cyclopropane 中的碳碳键经常用 bent-bond 模型来描述，因为其中的电子密度不能像普通无张力碳碳单键那样排列。

尽管具有明显的环张力，cyclopropane 环仍然足够稳定，可以存在于大量能够分离和使用的有机化合物中。这种“具有张力但又能够稳定存在”的特点，使 cyclopropyl group 在药物化学中非常有价值。用 cyclopropyl 替代一个开链结构，有可能改变分子的形状、亲脂性、构象自由度、代谢行为以及与生物靶点之间的相互作用。当然，具体效果取决于整个分子的结构，因此引入 cyclopropyl 是一种分子设计策略，而不是提高活性的保证。

Cyclopropanecarboxaldehyde 提供了一种把这个紧凑三碳环引入更大分子的方便方法。Aldehyde carbonyl 可以参与多种反应：亲核加成、氧化形成相应羧酸、还原形成 cyclopropylmethanol、形成新的碳碳键、与含氮亲核试剂缩合以及 reductive amination。因此，醛基就像一个合成连接接口，而 cyclopropane 环则把需要的三维结构带入新分子。

Reductive amination 在药物化学中特别实用。Aldehyde 首先与 amine 形成 imine 或相关中间体，随后经过还原形成新的碳-氮键。当使用 cyclopropanecarboxaldehyde 时，这个过程可以比较直接地在氮原子上安装 cyclopropylmethyl group。这种结构在实验药物化学中相当常见，因为它能够用一个很紧凑的基团增加疏水性和三维结构，而不需要较长的碳链。

一个近期的实例说明，这种反应不仅适合毫克级实验室研究，也可以进入真正的 pharmaceutical process development。研究人员在开发 CXCR7 antagonist ACT-1004-1239 的合成路线时，在接近合成末端的位置使用 cyclopropanecarboxaldehyde 进行 reductive amination。在更复杂的手性分子部分已经构建完成以后，再利用这个小醛把 cyclopropylmethyl substituent 安装到含氮中间体上。

后来研究人员又针对大规模生产优化了整个过程。第二代 stereoselective route 改进了前面几个困难步骤，而最后与 cyclopropanecarboxaldehyde 进行的 reductive amination 则采用 sodium triacetoxyborohydride 在 DMSO 中完成。优化后的反应能够在简化后处理的同时得到高纯度产品。研究报告指出，内部 proof-of-concept 生产达到 240 g，随后外部制造商又利用这条路线生产了超过 30 kg 的 GMP material，用于 Phase 2 clinical studies。

这个实例很好地说明了 process chemistry 与普通实验室合成之间的区别。一个在药物合成最后阶段使用的试剂，不仅需要在小烧瓶中“能够反应”，还必须具有足够的选择性、重复性和可放大性，能够容忍体系中的其他官能团和杂质，而且产物还要容易分离。因此，像 cyclopropanecarboxaldehyde 这样看似简单的 building block，一旦进入药物制造阶段，就可能成为一个大型化学工程过程的一部分。

这个化合物还被用于 organometallic chemistry 和合成方法学研究。有关它与 nickel complexes 反应的研究考察了 cyclopropyl carbonyl compounds 的特殊行为。在一个公开研究体系中，cyclopropanecarboxaldehyde 与低价 nickel complex 反应，通过涉及 cyclopropane ring opening 的过程形成 η²-enonenickel species。这说明 cyclopropane 环并不只是一个惰性的结构装饰；在适当催化条件下，其中储存的环张力可以转化成有用的化学反应性。

Cyclopropanecarboxaldehyde 还被用于制备 palladium-catalyzed asymmetric cycloaddition chemistry 所需要的底物。这些研究展示了化学家利用这个分子的两种完全不同的方法。在药物化学中，研究人员往往希望把 cyclopropane 环完整保留下来，使它成为最终候选分子的一部分；而在反应方法学研究中，化学家反而可能利用这个小环的张力，让它在反应中重新排列甚至打开。

Cyclopropanecarboxaldehyde 本身的经典制备方法也很有意思。Organic Syntheses 记载了一条从 cis- 和 trans-1,2-cyclobutanediol 混合物出发的路线。在少量 boron trifluoride etherate 催化剂存在下加热四元环二醇，发生重排并形成 cyclopropanecarboxaldehyde，产物通过蒸馏收集，报道分离收率为 65-80%。这个反应很直观地展示了有机化学改变碳骨架的能力：一个四元碳环在反应过程中变成三元环，同时形成 aldehyde 官能团。

因此，Cyclopropanecarboxaldehyde 恰好位于基础环化学和实际分子构建之间。它的 cyclopropane 环是理解 ring strain 的最简单实例之一，而 aldehyde 又是有机化学中用途最广泛的反应中心之一。化学家既可以完整保留这个具有张力的小环，把它安装进药物候选分子；也可以在另一种反应条件下利用其中储存的张力，让这个环本身参与化学变化。

整个分子只有四个碳原子，却同时具有分子形状、环张力以及高度灵活的 carbonyl chemistry。正是这种组合，使 Cyclopropanecarboxaldehyde 从基础反应机理研究一直到公斤级 pharmaceutical process chemistry 都能够找到自己的位置。

References

1. NIST Chemistry WebBook, SRD 69. Cyclopropanecarboxaldehyde. CAS 1489-69-6.
https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C1489696

2. PubChem. Cyclopropanecarboxaldehyde, CID 123114. CAS 1489-69-6.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/123114

3. Organic Syntheses. Cyclopropanecarboxaldehyde. Preparative procedure from cis- and trans-1,2-cyclobutanediol.
https://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=CV7P0129

4. Tamaki, T. et al. (2009). "Synthesis and reactivity of six-membered oxa-nickelacycles: a ring-opening reaction of cyclopropyl ketones." Chemistry - A European Journal, 15, 10083-10091.

5. Development of a Scalable, Stereoselective Second-Generation Route for CXCR7 Antagonist ACT-1004-1239 via Chiral Enamine Reduction and a Novel Telescoped Sequence of Transesterification, cis-to-trans Epimerization, and Saponification. Organic Process Research & Development (2024).

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