N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐
[CAS 94790-35-9]

基本信息

• 产品分类: 化学试剂 >> 有机试剂 >> 亚氨、脒
• 产品名称: N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐
• 英文名: N,N,N',N'-Tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate
• 别名: TCFH; N-[Chloro(dimethylamino)methylene]-N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (1:1)
• 分子式: C₅H₁₂ClN₂.PF₆
• 分子量: 280.58
• CAS 登录号: 94790-35-9 (207915-99-9)
• EC 号码: 680-115-6
• 分子行输入简码SMILES: CN(C)C(=[N+](C)C)Cl.F[P-](F)(F)(F)(F)F

物理化学性质

• 熔点: 99-112 °C (实验值)

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P264+P265-P271-P280-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P319-P321-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
眼刺激	Eye Irrit.	2A	H319

chemBlink 化学品故事

形成酰胺键听起来很简单：把羧酸和胺放在一起，再去掉一分子水。但实际操作中，直接缩合通常太慢，或者需要强烈加热；到了肽合成中，问题更加复杂，因为氨基酸具有多个官能团、立体化学敏感，而且有些底物具有严重位阻。TCFH，即N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，就是化学家在困难酰胺键形成中使用的一类强活化试剂。

问题的核心在于羧酸中的羟基不是一个好的离去基。偶联试剂的任务，是暂时把羧酸转换成亲电性更强的酰基供体，使胺能够顺利进攻。TCFH是一种强亲电性的甲脒鎓类试剂，可以活化羧酸用于形成酰胺和酯，也可用于其他需要强酰基活化的合成反应。

它在现代合成中一个特别有意义的用法，是与N-甲基咪唑组合。2018年的研究表明，TCFH/N-甲基咪唑体系可以直接生成高反应性的N-酰基咪唑鎓中间体。这类中间体能够推动位阻很大的羧酸或亲核性较弱的胺发生困难的酰胺化。因此，与其说TCFH只是把“酸和胺粘起来”，不如说它先暂时改变羧酸的化学身份，把一个反应迟钝的酸转换成更愿意转移酰基的活化物种。

这在肽和药物化学中十分重要。现代候选药物越来越多地含有N-甲基氨基酸、α,α-二取代残基、环状氨基酸和其他拥挤片段。对甘氨酸很容易完成的偶联，当酸和胺两端都被空间位阻包围时可能完全失败。TCFH因此出现在一些标准肽偶联方法转化率不理想的复杂片段和天然产物相关合成中。

强活化并不意味着永远更好。高反应性中间体也可能增加副反应或造成敏感手性中心差向异构化，因此没有任何一种偶联试剂适用于所有底物。工艺化学家会根据底物结构、立体化学、安全性、废物、成本等因素，在TCFH、碳二亚胺、脲鎓盐、膦鎓盐、酰氟路线以及其他新型体系之间作选择。

TCFH最值得记住的地方，是它揭示了肽合成真正困难的部分：酰胺键本身并不罕见，真正困难的是在正确位置快速形成正确的酰胺键，同时不破坏周围的手性和其他官能团。TCFH通过暂时把一个不愿反应的羧酸变成高活性酰化伙伴，解决了其中一部分最棘手的偶联问题。

参考文献：
1. Wiley Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Tetramethylchloroformamidinium Hexafluorophosphate，DOI: 10.1002/047084289X.rn02314。
2. Beutner G.L. 等，Org Lett. 2018, 20, 4218-4222，DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01591。
3. Kennedy J.P., Lindsley C.W. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2493-2496。
4. Dunetz J.R. 等，Org Process Res Dev. 2016, 20, 140-177，DOI: 10.1021/op500305s。

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